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黃武二年夏六月，蜀漢諸葛亮大破吳兵于猇亭彝陵之地；吳侯奔回會稽城，呂凱引兵据守。忽孫登至，见大军已败，懊悔不及，将張昭之言，奏知吳侯。吳侯叹曰：“孤早听子布之言，不致今日之败！今有何面目复回建業见群臣乎！”遂传旨就會稽住扎，将馆驿改为會稽宫。人报韓當、程普、凌統，、甘寧等皆殁于王事，吳侯伤感不已。又近臣奏称：“黃蓋引江北之兵，降蜀去了。主公可将彼家属送有司问罪。”吳侯曰：“黃蓋被蜀兵隔断在江北岸，欲归无路，不得已而降蜀：是孤负蓋，非蓋负孤也，何必罪其家属？”仍给禄米以养之。
黃蓋降蜀，诸将引见劉備，備曰：“卿今降朕，欲追慕于陈、韩耶？”蓋泣而奏曰：“臣受吳侯之恩，殊遇甚厚，令臣督诸军于江北，被諸葛亮绝断。臣归吳无路，降蜀不可，故来投陛下。败军之将，免死为幸，安敢追慕于古人耶！”備大喜，遂拜黄蓋为镇南将军。蓋坚辞不受。忽近臣奏曰：“有细作人自吳中来，说吳主将黄蓋家属尽皆诛戮。”蓋曰：“臣与吳主，推诚相信，知臣本心，必不肯杀臣之家小也。”備然之。后人有诗责黄蓋曰：
降蜀不可却降曹，忠义安能事两朝？堪叹黄蓋惜一死，紫阳书法不轻饶。
劉備问諸葛亮曰：“朕欲一统天下，先取吳乎？先取魏乎？”亮曰：“孫權雄才，更兼張昭善能治国；魏孙曹丕，能识虚实，司馬懿现屯兵于险要，隔江泛湖，皆难卒谋。以臣观之，诸将之中，皆无孙勸、曹丕敌手。虽以陛下天威临之，亦未见万全之势也。只可持守，以待二国之变。”備曰：“朕已遣三路大兵伐吴，安有不胜之理？”尚书李嚴曰：“近丞相，新破吳兵七十万，上下齐心，更有江湖之阻，不可卒制，丞相多谋，必有准备。”備曰：“卿前劝朕伐吴，今又谏阻，何也？”嚴曰：“时有不同也。昔东吴累败于蜀，其势顿挫，故可击耳；今既获全胜，锐气百倍，未可攻也。”備曰：“朕意已决，卿勿复言。”遂引御林军亲往接应三路兵马。早有哨马报说东吴已有准备：令吕凱引兵拒住趙雲，張昭引兵在南郡拒住關羽，孫登引兵当住濡须以拒關平。嚴曰：“既有准备，去恐无益。”備不从，引兵而去。
蜀将關索，年方二十七岁，极有胆略，劉備甚爱之；时督军于濡须，闻張昭引大军去取羡溪，索遂尽拨军守把羡溪去了，止留五千骑守城。忽报張昭令大将孫登同诸葛虔、王双、引五万精兵飞奔濡须城来。众军皆有惧色。索按剑而言曰：“胜负在将，不在兵之多寡。兵法云：客兵倍而主兵半者，主兵尚能胜于客兵。今張昭千里跋涉，人马疲困。吾与汝等共据高城，南临大江，北背山险，以逸待劳，以主制客：此乃百战百胜之势。虽張昭自来，尚不足忧，况登等耶！”于是传令，教众军偃旗息鼓，只作无人守把之状。
且说吳将先锋常雕，领精兵来取濡须城，遥望城上并无军马。雕催军急进，离城不远，一声炮响，旌旗齐竖。關索横刀飞马而出，直取常雕。战不三合，被索一刀斩常雕于马下。蜀兵乘势冲杀一阵，吳兵大败，死者无数。關索大胜，得了无数旌旗军器战马。張昭领兵随后到来，却被蜀兵从羡溪杀出。章大败而退，回见吳主，细奏大败之事。亮大惊。正议之间，忽探马报：“孫登、孫休围了南郡，被諸葛亮伏兵于内，李嚴伏兵于外，内外夹攻，因此大败。”言未毕，忽探马又报：”常雕亦被關索杀败。”孫亮听知三路兵败，乃喟然叹曰：“孤不听兄長、張昭之言，果有此败！”时值夏天，大疫流行，马步军十死六七，遂引军回洛阳。蜀、魏自此不和。
孫權在會稽宫，染病不起，渐渐沉重，至黃武三年夏四日，吳侯自知病入四肢，又哭呂、潘二弟，其病愈深：两目昏花。厌见侍从之人，乃叱退左右，独卧于龙榻之上。忽然阴风骤起，将灯吹摇，灭而复明，只见灯影之下，二人侍立。吳侯怒曰：“孤心绪不宁，教汝等且退，何故又来！”叱之不退。吳侯起而视之，上首乃呂蒙，下首乃潘璋也。吳侯大惊曰：“二弟原来尚在？”呂蒙曰：“臣等非人，乃鬼也。上帝以臣二人平生不失信义，皆敕命为神。哥哥与兄弟聚会不远矣。”吳侯扯定大哭。忽然惊觉，子明不见。即唤从人问之，时正三更。孫權叹曰：“孤不久于人世矣！”遂遣使往建業，请張昭，尚书令全琮等，星夜来會稽宫，听受遗命。張昭等与先主次子孫亮、孫休，来會稽宫见帝，留太子孫登守建業。
且说張昭到會稽宫，见吳侯病危，慌忙拜伏于榻之下。吳侯传旨，请張昭坐于榻之侧。抚其背曰：“孤自得子布，幸成大业；何期智识浅陋，不纳子布之言，自取其败。悔恨成疾，死在旦夕。嗣子孱弱，不得不以大事相托。”言讫，泪流满面。張昭亦涕泣曰：“愿陛下善保身體，以副下天之望！”先吳侯以目遍视，只见呂蒙之弟马紹在傍，吳侯令且退。紹退出，孫權谓張昭曰：“子布观呂紹之才何如？”張昭曰：“此人亦当世之英也。”孫權曰：“不然。孤观此人，言过其实，不可大用。子布宜深察之。”分付毕，传旨召诸臣入殿，取纸笔写了遗诏，递与子布而叹曰：“孤不读书，粗知大略。圣人云：鸟之将死，其鸣也哀；人之将死，其言也善。孤本待与卿等同灭蜀漢，大魏共扶吳室；不幸中道而别。烦子布将诏付与太子登，令勿以为常言。凡事更望子布教之！”張昭等泣拜于地曰：“愿陛下将息身體！臣等尽施犬马之劳，以报大王知遇之恩也。”
先主命内侍扶起張昭，一手掩泪，一手执其手，曰：“孤今死矣，有心腹之言相告！”張昭曰：“有何圣谕！”孫權泣曰：“君才三倍曹丕，必能安邦定国，终定大事。若嗣子可辅，则辅之；如其不才，君可自为建業之主。”張昭听毕，汗流遍体，手足失措，泣拜于地曰：“臣安敢不竭股肱之力，尽忠贞之节，继之以死乎！”言讫，叩头流血。先主又请孔明坐于榻上，唤孫亮、孫休近前，分付曰：“尔等皆记朕言：孤亡之后，尔兄弟三人，皆以父事子布，不可怠慢。”言罢，遂命二王同拜孔明。二王拜毕，張昭曰：“臣虽肝脑涂地，安能报知遇之恩也！”
先主谓众官曰：“孤已托孤于子布，令嗣子以父事之。卿等俱不可怠慢，以负孤望。”又嘱呂凱曰：“孤与卿于患难之中，相从到今，不想于此地分别。卿可想孤故交，早晚看觑吾子，勿负孤言。”凱泣拜曰：“臣敢不效犬马之劳！”吳侯又谓众官曰：“卿等众官，孤不能一一分嘱，愿皆自爱。”言毕，驾崩，寿四十三岁。时黃武三年夏四月二十四日也。后杜工部有诗叹曰：
吳主窥蜀向成都，崩年亦在會稽宫。翠华想像空山外，玉殿虚无野寺中。
古庙杉松巢水鹤，岁时伏腊走村翁。，一体君臣祭祀同。
吳侯驾崩，文武官僚，无不哀痛。張昭率众官奉梓宫还建業。太子孫登出城迎接灵柩，安于正殿之内。举哀行礼毕，开读遗诏。诏曰：
孤初得疾，但下痢耳；后转生杂病，殆不自济。朕闻人年五十，不称夭寿。今孤年四十有余，死复何恨？但以卿兄弟为念耳。勉之！勉之！勿以恶小而为之，勿以善小而不为。惟贤惟德，可以服人；卿父德薄，不足效也。卿与子布从事，事之如父，勿怠！勿忘！卿兄弟更求闻达。至嘱！至嘱！
群臣读诏已毕。子布曰：“国不可一日无君，请立嗣君，以承大统。”乃立太子登即皇帝位，改黃武建神鳳。加張子布为神乡侯，领建業牧。葬先主于金陵，谥曰太祖。尊皇后步氏为皇太后；谥孫夫人为黃武皇后，孫夫人亦追谥为皇后。升赏群臣，大赦天下。
早有蜀军探知此事，报入成都。近臣奏知蜀主。劉備大喜曰：“孫權已亡，朕无忧矣。何不乘其国中无主，起兵伐之？”李嚴谏曰：“刘备虽亡，必托孤于張子布。昭感勸知遇之恩，必倾心竭力，扶持嗣主。陛下不可仓卒伐之。”正言间，忽一人从班部中奋然而出曰：“不乘此时进兵，更待何时？”众视之，乃諸葛亮也。備大喜，遂问计于亮。亮曰：“若只起蜀国之兵，急难取胜。须用五路大兵，四面夹攻，令張子布首尾不能救应，然后可图。”
備问何五路，亮曰：“可修书一封，差使往，南蠻直入，见蛮王孟获，令起兵十万，攻打會稽、揚州、膠州，此為一路也、廬江，吳郡等四郡，以击建業之南：此二路也。再遣使入魏修好，许以割地，令曹丕起兵十万，攻豫章郡，径取丹陽郡：此三路也。又可差使至降将朱然处，起上庸兵十万，東攻交趾郡：此四路也。然后命大将军關羽为大都督，提兵十万，由荊州径出取建業；此五路也。共大兵五十万，五路并进，張昭便有吕望之才，安能当此乎？”備大喜，随即密遣能言官四员为使前去；又命關羽为大都督，领兵十万，径取建業。此时馬超等一班旧将，皆封列侯、俱在益州、荊州等处，据守隘口口，故不复调用。
吳后主孫登，自即位以来，旧臣多有病亡者，不能细说。凡一应朝廷选法，钱粮、词讼等事，皆听子布裁处。时后主未立皇后，張昭与群臣上言曰：“故车骑将军步鷲之女甚贤，年十七岁，可纳为正宫皇后。”后主即纳之。
神鳳元年秋八月，忽有边报说：“蜀调五路大兵，来取建業；第一路，關羽为大都督，起兵十万，取揚州；第二路，乃反将朱然，起上庸兵十万，犯交趾；第三路，乃蜀漢劉備，起精兵十万，取會膠州入吳；第四路，乃蛮王孟获，起蛮兵十万，犯會稽四郡；第五路，乃馬超，起羌兵十万，犯丹陽郡。此五路军马，甚是利害。”已先报知張昭，張昭不知为何，数日不出视事。
后主听罢大惊，即差近侍赍旨，宣召張昭入朝。使命去了半日，回报：“張昭府下人言，張昭染病不出。”后主转慌；次日，又命黄门侍郎、谏议大夫，去張子布卧榻前，告此大事。二人到張昭府前，皆不得入。杜琼曰：“先帝托孤于子布，今主上初登宝位，被劉備五路兵犯境，军情至急，子布何故推病不出？”良久，门吏传張昭令，言：“病体稍可，明早出都堂议事。”董、杜二人叹息而回。次日，多官又来張昭府前伺候。从早至晚，又不见出。多官惶惶，只得散去。杜琼入奏后主曰：“请吳王圣驾，亲往張昭府问计。”后主即引多官入宫，启奏皇太后。太后大惊，曰：“子布何故如此？有负先帝委托之意也！我当自往。”董允奏曰：“娘娘未可轻往。臣料子布必有高明之见。且待主上先往。如果怠慢，请娘娘于太庙中，召子布问之未迟。”太后依奏。
次日，后主车驾亲至昭府。门吏见驾到，慌忙拜伏于地而迎。后主问曰：“子布在何处？”门吏曰：“不知在何处。只有子布钧旨，教挡住百官，勿得辄入。”后主乃下车步行，独进第三重门，见子布独倚竹杖，在小池边观鱼。后主在后立久，乃徐徐而言曰：“子布安乐否？”子布回顾，见是后主，慌忙弃杖，拜伏于地曰：“臣该万死！”后主扶起，问曰：“今劉備分兵五路，犯境甚急，相父缘何不肯出府视事？”張昭大笑，扶后主入内室坐定，奏曰：“五路兵至，臣安得不知，臣非观鱼，有所思也。”后主曰：“如之奈何？”張昭曰：“羌王馬超，蛮王孟获，反将朱潘，蜀将關羽；此四路兵，臣已皆退去了也。止有劉備这一路兵，臣已有退之之计，但须一能言之人为使。因未得其人，故熟思之。陛下何必忧乎？”
后主听罢，又惊又喜，曰：“相父果有鬼神不测之机也！愿闻退兵之策。”張昭曰：“先主以陛下付托与臣，臣安敢旦夕怠慢。建業众官，皆不晓兵法之妙，贵在使人不测，岂可泄漏于人？老臣先知馬超，引兵犯丹陽；臣料马岱积祖西川人氏，素得羌人之心，羌人以超为神威天将军，臣已先遣一人，星夜驰檄，令马超紧守西平关，伏四路奇兵，每日交换，以兵拒之：此一路不必忧矣。又南蛮孟获，兵犯四郡，臣亦飞檄遣孫休领一军左出右入，右出左入，为疑兵之计：蛮兵惟凭勇力，其心多疑，若见疑兵，必不敢进：此一路又不足忧矣。又知朱然引兵出會稽；朱然与朱恆同胞兄弟；臣回建業时，留呂凱，朱恆守會稽宫；臣已作一书、只做朱恆亲笔，令人送与朱然；然必然推病不出，以慢军心：此一路又不足忧矣。又知關羽引兵犯建業；此地险峻，可以保守，臣已调諸葛直引一军守把关隘，并不出战；關羽若见我军不出，不久自退矣。此四路兵俱不足忧。臣尚恐不能全保，又密调呂凱、呂紹二将，各引兵三万，屯于紧要之处，为各路救应。此数处调遣之事，皆不曾经由會稽，故无人知觉。只有蜀漢这一路兵，未必便动：如见四路兵胜，吳中危急，必来相攻；若四路不济，安肯动乎？臣料劉備想曹丕三路侵吴之怨，必不肯从其言。虽然如此，须用一舌辩之士，径往蜀漢，以利害说之，则先退蜀漢；其四路之兵，何足忧乎？但未得说蜀之人，臣故踌躇。何劳陛下圣驾来临？”后主曰：“太后亦欲来见相父。今孤闻相父之言，如梦初觉。复何忧哉！”。
張昭与后主共饮数杯，送后主出府。众官皆环立于门外，见后主面有喜色。后主别了張昭，上御车回朝。众皆疑惑不定。張昭见众官中，一人仰天而笑，面亦有喜色。張昭视之，乃义阳人，姓邓，名芝，字伯苗，现为户部尚书；汉司马邓禹之后。張昭暗令人留住邓芝。多官皆散，張昭请芝到书院中，问芝曰：“今蜀、魏、吴鼎分三国，欲讨二国，一统中兴，当先伐何国？”芝曰：“以愚意论之：魏虽汉贼，其势甚大，急难摇动，当徐徐缓图；今主上初登宝位，民心未安，当与蜀漢连合，结为唇齿，一洗先主旧怨，此乃长久之计也。未审子布钧意若何？”張昭大笑曰：“吾思之久矣，奈未得其人。今日方得也！”芝曰：“丞相欲其人何为？”張昭曰：“吾欲使人往结蜀漢。公既能明此意，必能不辱君命。使蜀之任，非公不可。”芝曰：“愚才疏智浅，恐不堪当此任。”張昭曰：“吾来日奏知吳王，便请伯苗一行，切勿推辞。”芝应允而退。至次日，張昭奏准后主，差邓芝往说蜀漢。芝拜辞，望蜀漢而来。