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王敦、陶侃等人帮助司马睿平定巴蜀流民杜弢的叛乱之后，陶侃被任命为荆州刺史，陶侃是大文学家陶渊明的曾祖；王敦被任命为被加封为镇东大将军，督江扬荆湘交广六州诸军事，兼任江州刺史。王敦所都督的六州几乎是司马睿所有的地盘，并且可以自行任命属下官员，如此便使得他心生骄横，逐渐成了尾大不掉之势。他的堂弟王稜见到堂兄越加跋扈，多次加以劝阻，王敦心生怒火，指使王稜手下降将王如演了一出项庄舞剑刺杀王稜于酒宴上。后来王敦的亲信钱凤因嫉妒陶侃，经常在王敦面前打小报告，王敦因此厌恶陶侃，后来将陶侃调任广州刺史（此时的两广地区还属于蛮荒之地），由自己的堂弟王廙接任荆州刺史。但是王廙的资历使得众人不服，荆州许多官员率军袭击王廙（这些不应该都算是司马睿的人马吗？），王敦大怒，认为一定是陶侃指使的，于是拿起铁矛要亲手杀了陶侃，但是犹豫来犹豫去都没下定决心，反而陶侃面色十分镇定的说：将军杀伐果断之人，为什么要杀一个我陶侃还如此犹豫不决？说完撇下王敦自顾自的去上厕所了。事后陶侃心有余悸，于是连夜出发去广州上任了。
陶侃上任广州后也发生了一些波折，但最后都被他和王敦解决了，至此司马睿依靠王敦基本上平定了南方地区的主要势力，大家都表面上服从司马睿的领导。
事实上司马睿和王导等人的到来还是引起了江东士人不满，其中代表人物就是周玘。前面说过，周玘因为平定建威将军钱㻅的叛乱而被司马睿任命为吴兴太守，但是他却处处受到司马睿从北方带来的军咨祭酒刁协的掣肘，所以想联合江东的一些世家铲除司马睿和王导等人。可惜行动还没开始就败露，周玘忧愤而死，临死前还对儿子周勰说：我是被伧奴害死的，你要是能给我报仇才是我的儿子！周玘事件并不是孤立的，对于这些北方来的逃官败将江东士族多少是从心底看不起的，而且他们还存在着严重的经济、政治上的冲突（第十一章），双方一时能达成共识，但没有根本上解决问题，所以同盟关系是极其松散的，而东晋朝廷建立在这样一个松散的同盟基础上，其后必然面临各种各样的困难。
周玘死后他的儿子周勰一直不忘父亲临终时的遗恨，于是策划造反，他先让老爹以前的下属徐馥起兵然后联络他在建康当丞相府参谋官的叔父周札（此时司马睿的官职是左丞相）。周札知道消息后不同意造反一事，于是周勰自己也怂了，徐馥因为知道没有支援后大条了，被自己的部下给杀了。但是周札的儿子周续却背着老爹举兵造反了，司马睿和王导对此事十分的重视，因为这件事不像杜弢、华轶那样纯粹用军事手段就能处理好的，所以深思熟虑之后王导派遣周续的堂弟周延前去平叛。周延也没有用兵，只身来到周续面前用计当场诛杀周续，这场闹剧才得以结束。
发生了举兵造反这样的事肯定要秋后算账的，周札虽然没有参与但事情是他的兄弟子侄挑起来的，他必然要受到惩罚。可是考虑到周家在江东盘根错节的势力，司马睿和王导也不敢深究下去了，周札抛出一个侄子来顶罪事情就了结了，吴兴太守的职位还是给了周家。
公元316年汉赵刘曜攻破长安城俘虏晋愍帝司马邺，消息传到长安，司马睿痛哭流涕，立即传令大军北伐。大军在郊外集结，司马睿更是亲自穿上盔甲以示北伐决心，但是突然传来消息说，粮草还未准备好，大军无法北上。司马睿大怒，当即斩首后勤指挥官淳于伯，据说淳于伯死后血液倒流，围观的人都知道这是淳于伯死的冤枉。后来王导率诸大臣纷纷上书请罪，司马睿这才作罢（一出好戏，这简直就是曹操借军粮官人头一用的翻版）。
公元317年弘农太守宋哲抵达建康，称接到司马邺被俘前的圣旨，要琅琊王司马睿继承皇位。在作者看来，这所谓的圣旨纯属捏造，司马邺被俘时只有十七八岁，麴允、索琳等人一直陪在他身边抵抗匈奴人，当长安被围时司马邺竟然说出了：耽误我的就是麴允、索琳二人。大家想想，司马邺对帮助自己的麴允、索琳二人都如此怀恨，那么对之前一直在江南吃香的喝辣的，没有为保护他出半分力的司马睿会存有什么样的想法？我猜肯定不会感激他，所以更不可能在自己性命不保的时候还想着给司马睿留点好处。所以宋哲传出的这份圣旨就是投机倒把行为，他看到了如今天下姓司马的，实力稍强的也就只有司马睿了，之前自己跟他也没什么交情，在这个时候送去一份圣旨给他，将来少不了自己的好处。甚至我怀疑这份圣旨就是王导暗中操作的。。
司马睿接到“圣旨”之后没有立马就登基，这是中国传统装13大法，历史上每个皇帝上位前都要演这么一出，无论是顺理成章的太子继位，自己造反继位，逼迫前朝禅位等等都要先由下面的大臣们向准皇帝请愿，准皇帝推辞，然后再请愿，再推辞，如此三次之后才能登基。司马睿也是一样，先是由宗室司马羕带领群臣上书请求他继皇帝位，被司马睿推辞了，然后司马羕等人坚持，司马睿又推辞了。直到最后，可能考虑当年司马炽被俘期间司马邺也当了几年皇太子，所以大家就叫司马睿先当晋王，如此司马睿才同意下来。于是317年即位为晋王，改元建武，东晋王朝正式成立。318年司马邺在平阳被杀，消息传到建康，晋王司马睿有一次痛哭流涕，群臣上书请他即皇帝位，又是往返三次后才答应称帝，并改元太兴，史称晋元帝。
据史书记载，司马睿举行登基大典时，最后准备坐到龙椅上的时候，他看着王导说到：“仲父，请随我一起坐下吧？”（司马睿一直称呼王导为仲父以示尊敬）当然，最后王导没有随同坐下，但是这事很直接的提现了王导在司马睿心目中的重要性，也体现了王导家族在东晋朝堂上威势，是实实在在的“王与马，共天下！”