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至正二十四年（1364年）一月，朱元璋被百官推举为吴王，随即吴王位。建百司官位，置中书省左右相国。李善长为右相国，徐达为左相国，常遇春、俞通海为平章政事，汪广洋为右司郎中，张昶为左司郎中。小明王居于滁州，朱元璋仍以龙凤纪年，以“皇帝圣旨、吴王令旨”的名义发布命令。
剿灭了陈友谅，吴王朱元璋在同年二月下令攻占武昌。武昌久围不下，朱元璋亲往督兵攻城。又遣友谅旧臣罗复仁入城招降，于是陈理等人出降。后至建康，封陈理为归德侯。汉的政权灭亡，朱元璋趁机休养生息。
同年七月，吴徐达、常遇春围困庐州许久。敌方守将张焕开西门，徐达抢先入城。因此，庐州归朱元璋所有。
九月，朱元璋恢复了实力。再次扩大战果，命徐达率军取江陵、夷陵。两地陈友谅的残余势力，随即率部投降。
自从汉政权灭亡之后，陈友谅的残余势力根本就不堪一击。有的选择了投降，有的选择了反抗，甚至有的选择了逃跑。朱元璋一路上顺顺利利的，接收了陈友谅所有的地盘。这样的情况，持续到至正二十五年的上半年。而张士诚却无动于衷，明目张胆的看着朱元璋势力大增。
陈友谅灭亡之后，朱元璋用了小两年的时间彻底的接收了汉政权的地盘。西部的明玉珍随即与朱元璋交好，同时张士诚的成了孤军作战。
至正二十五年（1365）十月，朱元璋举兵讨伐张士诚。于是命左相国徐达、平章常遇春等率马步舟师水陆并进，规取淮东泰州等处。
张士诚占据的地盘，纵横两千余里，带甲的将士数十万。以弟弟张士信和女婿潘元绍为心腹。他还喜欢招揽宾客，所赠送的车马、居室、家具之类很多。那些侨居在杭州和当地贫穷无依靠的人都争着来投靠他。以后，这一带很多年都没有战事了。
因此人口多，经济也很繁盛，张士诚就逐渐变得奢侈、骄纵起来，不想过问政务。他的弟弟张士信、女婿潘元绍更是贪婪敛财，金玉珍宝、书法名画，都是堆满了屋子。
至此，张士诚手下的兵将，打仗也拖拖拉拉的。不是装病的，就是索要田宅、封赏高官，然后才肯出兵打仗。打了败仗、失去的地盘，张士诚也不问责。而且还是愿意让他们领兵，导致将帅都不把军务放在心上。
结果朱元璋不仅仅吞并了张士城的一些地盘，还彻底的看清楚了局势。
元至正二十六年（1366年）九月，朱元璋以徐达为大将军，常遇春为副将军，率二十万精兵，集中主力消灭张士诚。朱元璋多计，命二将不要先攻苏州，反而直击湖州，“使其疲于奔命，羽翼既疲，然后移兵姑苏，取之必矣！”有如此伟大战略家，不胜也难。
徐达等率诸将发龙江，别遣李文忠趋杭州，华云龙赴嘉兴，以牵制张士诚兵力。诸将苦战。在湖州周围，张士城部大败。大将吕珍及外号“五太子”的张士诚养子等骁勇大将皆兵败投降，其属下六万精兵皆降。同年十一月，杭州、湖州先后投降朱元璋，平江成为孤城。于是朱元璋以重兵包围平江，发动平江战役。
在围城的同时，朱元璋派廖永忠去滁州接小明王韩林儿到应天来。但在瓜州渡江时，小明王的船沉于江底。接着，朱元璋宣布不再以龙凤纪年，称1367年为吴元年。
平江战役开始时，朱元璋筑墙围城。以弓弩、火铳向城内射击，还设襄阳炮日夜轰击。城内一片恐慌，张士诚几次突围都以失败告终。
朱元璋曾多次派人劝降，都被张士诚拒绝。张士诚死守平江，粮尽后，以老鼠、枯草为食；箭尽后，以屋瓦为弹。直至正二十七年（1367年）九月，朱元璋率军攻入平江城。张士诚自杀未成被俘，带到朱元璋的面前。为了所谓王者的尊严，甘愿受死。其他等地方相继投降，大周政权灭亡。
至正二十七年（1367年）十月，朱元璋命汤和为征南将军，讨伐割据浙东多年的方国珍。后命胡廷瑞为征南将军，何文辉为副将军，进攻福建。同年，方国珍投降。
元至正二十七年（1367年）十月二十一日，命丞相徐达为征虏大将军，平章常遇春为副将军，率军25万人由淮河入河南，北伐中原。为减少北伐阻力，争取人民拥护，出兵之前，朱元璋特别告诫将士，切勿杀掠。并向北方人民发布檄文，提出“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民。”的口号，以此感召北方人民起来反元。
朱元璋对于灭元之战的构想，分为三个阶段加以实施。第一阶段，首先攻取山东，继而转攻河南，占据潼关；第二阶段，攻取河北及元朝大都，消灭元朝；第三阶段，主力由大都南下攻取山西，略定陕甘，完成北方之统一。
元至正二十八年（1368）正月，朱元璋在应天(今江苏南京)称皇帝。国号明，建元洪武，是为明太祖高皇帝。立马氏为皇后，立世子朱标为皇太子。
从至正二十七年十月明军主力由江淮北上，至洪武元年二月，仅用四个多月的时间就攻下山东。接下来徐达继续挥军西向，分兵两路进攻河南。明军所向披靡，在很短的时间里相继攻克汴梁、洛阳以及嵩、陕、陈、汝等诸州。基本上完成了朱元璋第一部的构想。
至正二十八年四月到六月，朱元璋的军队相互顺利的平定了广东、河南、广西等地。
七月初一，明军主力自中滦渡黄河，一路势如破竹，攻占河北等地。明军继续向北挺进，锐不可当，直逼大都城下。
七月末，元顺帝见大势已去，命淮王帖木儿不花监国，丞相庆通留守，开建德门由居庸关北走上都。
八月，徐达率军进占大都。。
攻克大都之后，北方之山东、河南、河北等地尽入明军之手，尤其是元主北逃，使整个北伐战场发生了根本性变化。
自此，元之中心势力退至漠南，同时标志着元帝国正式灭亡。