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龙湾战争的胜利，刺激着朱元璋扩大胜利的战果。朱家军抢占了不少陈友谅的地盘，而且部队趁机扩充了几乎一倍。
至正二十三年（1363）二月，平江张士诚乘安丰空虚之机，遣其将吕珍进攻安丰。刘福通等进行了顽强的抵抗，韩林儿急向朱元璋求救，朱元璋亲率大军击败吕珍和支援吕珍的原天完政权的庐州（今安徽合肥）左君弼，救出小明王安置于滁州。
长江中游地区的陈友谅一直想吞掉朱元璋的势力，但几度东征都不胜而归。至正二十三年（公元1363年），陈友谅统率60万水军，巨舰数百艘，东征伐吴。汉军铺天盖地而来。
西吴举朝震惊，此时朱元璋忙于与东吴的张士诚作战，无暇西顾，就算挥师西援，以朱元璋的势力，也很难与汉军抗衡。因此，为了争取更多的备战时间，朱元璋给洪都方面下达了命令：誓死保卫洪都，等待大军来援！
洪都守将朱文正接到这道命令后，平日里花天酒地。不务正业的他此时似乎变成了另外一个人。他迅速召开紧急军事会议，他以一个最高长官的身份用坚定的口吻对每一个将士说：“城亡与亡，我等誓死保卫洪都城！”他立即分配兵力防守各个城门，接下来朱文正和南昌守军们将要面对的是60万大军——当时堪称世界上规模最庞大，战斗力最强的军队之一！
洪都保卫战打响了，六十万汉军在陈友谅统一指挥下，对洪都城发动了一波又一波的猛攻，城楼上的守军与敌军展开了殊死的战斗！他们坚信援军会到来，他们坚信自己可以守得下这座城市。
为了鼓舞将士，朱文正亲自统率自己的亲兵，登上城楼，与战友们站在一起，用大刀，用自己的血肉之躯，抵挡60万敌军一番又一番地猛攻！与朱文正一起守洪都的邓愈，是个擅长使用火器的将领。敌军一度攻破城墙，朱文正派遣邓愈领兵前去御敌，邓愈带兵持火枪轮番射击攻入城中的敌军，汉军纷纷倒下，余下的看到火器杀伤力这么大，十分畏惧。在洪都守军强硬反击之下，汉军只能退出城外。
这场长达三个月的洪都保卫战，使朱文正充分发挥了不逊于同时代任何名将的军事天赋和指挥才能。造就了朱文正人生的巅峰，将他推上了元末明初诸将星的神话舞台上。
洪都之战，为朱元璋赢取了充分的时间。而对手陈友谅已经到了人困马乏的地步，并且耗尽了大量的军械粮草等物资。
七月初六，朱元璋亲率水军20万，往救洪都。十六日进抵江西湖口。首先派兵守住泾江口，另派一军屯于南湖嘴，切断陈友谅归路；又派兵扼守武阳渡，以防陈军逃跑；朱元璋则亲率水师由松门进入鄱阳湖，形成关门打狗之势。
陈友谅听说朱元璋大军来援，即撤洪都之围，东出鄱阳湖迎战。一场规模空前激烈异常的生死大决战，就此在鄱阳湖面展开。
二十日，两军在康郎山湖面遭遇。朱元璋针对其巨舰首尾连接，不利进退，将己方舰船分为20队，每队都配备大小火炮、火铳、火箭、火蒺藜、大小火枪、神机箭和弓弩，下令各队接近敌舰时，先发火器，次用弓弩，靠近敌舰时再用短兵器进行格斗。
陈舰巨大，朱军舰小不能仰攻，接连受挫。这时朱元璋及时采纳了部将郭兴建议，决定改用火攻破敌。黄昏时分湖面上吹起东北风，朱元璋选择勇敢士兵驾驶7艘渔船，船上装满火药柴薪，迫近敌舰，顺风放火，风急火烈，迅速蔓延。一时烈焰飞腾，湖水尽赤，转瞬之间烧毁陈军数百艘巨舰，陈军死伤过半，陈友谅的两个兄弟及大将陈普略均被烧死。朱元璋挥军乘势发起猛攻，又毙敌2000余人。
二十四日，俞通海等人率领6舰突入陈军舰队，勇敢驰骋，3势如游龙，如入无人之境。朱军士气大振，发起猛烈攻击。最后，陈军不支败退，遗弃的旗鼓器仗，浮蔽湖面。陈友谅只得收拢残部，转为防御，不敢再战。当天晚上，朱元璋乘胜进扼左蠡，控制江水上游，陈友谅亦退保诸矶。
两军相持3天，陈军屡战屡败，形势渐越不利。陈友谅两员大将见大势已去，于是投降了朱元璋，陈军内部军心动摇，力量更加削弱。陈友谅又气又恼，下令把抓到的俘虏全部杀掉以泄愤。
而朱元璋却反其道而行之，将俘虏全部送还，并悼死医伤，瓦解陈军士气，从而大得人心。陈军内部分崩离析，士气更加低落。朱元璋判断陈军可能突围退入长江，乃移军湖口，在长江南北两岸设置木栅，置大舟火筏于江中，又派兵夺取蕲州、兴国，控制长江上游，堵敌归路，待机歼敌。
经过1个多月的对峙，陈友谅被困湖中，军粮殆尽，计穷力竭。于是孤注一掷，冒死突围。
八月二十六日，由南湖嘴突围，企图进入长江退回武昌。行至江西湖口时，朱军以舟师、火筏四面猛攻，陈军无法前进，复走泾江，又遭傅友德伏兵阻击，左冲右突，打不开生路，陈友谅中箭而死，军队溃败，5万余人投降。“友德操轻舟荡其锋，身被数创，战益力，手杀数百人，复与诸将遨击邀于泾江口，陈友谅败死。
至正二十四年（1364年）二月，朱元璋攻下武昌，陈友谅的儿子陈理投降，朱元璋的势力扩大到原陈友谅的所属地区。。
洪都之战略意义极其重要，这场战争决定了朱元璋的霸王事业，陈友谅的汉军在此战中消耗极大、势力大削，最终在鄱阳湖被朱元璋全部歼灭，洪都之战改变了元末明初整个局势。
陈友谅与朱元璋之间的对决，这里决定了天下的走势。由于北方的元军，已经组织不起大的规模对义军反攻。这也为朱元璋可以一心一意的剿灭张士诚，奠定了良好的基础。