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昏庸无知的胡亥虽然听取了赵高的意见，但还是有些不放心，于是便向李斯请教说：“我听韩非说过，尧治理天下的时候，房子是茅草做的，饭是野菜做的汤，冬天裹鹿皮御寒，夏天就穿麻衣，到了大禹治水时，奔波东西，劳累的以至于大腿掉肉，小腿脱毛，最后客死他乡。做帝王如果都是这样，难道是他们的初衷吗？贫寒的生活大概是那些书生胡乱编书所提倡的吧？不该是这些帝王贤能所希望这样的吧？既然有了天下，那就要拿天下的东西来满足自己的欲望，这才叫富有天下嘛！自己没有一点好处怎么能有心思治理好天下呢？我就是想这样永远享乐下去，爱卿有什么良策没有？”
李斯唯恐胡亥一味听取赵高的建议，自己失宠落权，于是写了一篇文章，向胡亥献计，让其独断专行，以酷法治民治国，用督察的方式来巩固中央集权，镇压百姓的反抗与违法。
李斯上书言说：“贤名的君主，必将是能够全面掌握为君之道，又对下行使督责之求的统治君主，对下严加督责，则臣子们不敢不竭尽全力为君主效命，这样，君主和臣子的职分一经确定，上下关系的准则也就明确了，那么天下不论是有才德的还是没有才德的，都不敢不竭尽全力为君主效命了。因此君主才能专制天下，不受任何约束，能享尽达到极致的乐趣，贤名的君主！又怎么能看不到这一点呢？
所以申不害先生说‘占有天下要是还不懂得纵情姿欲，这就叫作把天下当成自己的镣铐’这样的话，没有别的意思，只是讲不督责臣下，自己反而幸幸苦苦为天下百姓操劳，像尧和禹那样，所以称之为镣铐。不能学习申不害，韩非的高明法术，推行督责措施，一心以天下使自己快乐，而只是白白地操心费力，拼命为百姓干事，那就是百姓的奴仆，并不是统治天下的帝王，这有什么值得尊敬的呢？让别人为自己献身就自己尊贵而别人卑贱，让自己为别人献身就自己卑贱而别人尊贵。所以献身的人卑贱，接受献身的人尊贵，从古到今没有不是这样的。自古以来之所以尊重贤人，是因为受尊敬的人自己尊贵，之所以讨厌不肖的人，是因为不肖的人自己卑贱。而尧，禹是为天下献身的人，因袭世俗的评价而予以尊重，这就失去了所以尊贤的用心了，这可说是绝大的错误。所尧，禹把天下当作自己的镣铐，不也是很合适？这就是不能督责的过错。
所以韩非先生说‘慈爱的母亲会养出败家的儿子，而严厉的主人家中没有强悍的奴仆。’是什么原因呢？这是因为严加惩罚的必然结果。所以商鞅的新法规定，在道路上撒灰的人要判刑，撒灰于道是轻罪，而加之以罚是重罪，只有贤明的君主才能严厉地督责轻罪。轻罪尚且严厉督责，何况犯有重罪呢？所以百姓不敢犯法。因此韩非先生又说：‘对于几尺绸布，一般人见了就会顺手拿走，百镒美好的黄金盗跖却不会夺取。’并不是因为常人贪心严重，几尺绸布的价值极高，盗跖利欲淡泊，也不是因为盗跖行为高尚，轻视百镒黄金的重利。原因是，一旦夺取，随手就要受刑，所以盗跖不敢夺取百镒黄金。若是不坚决试行刑罚的话，那么一般人也不会放弃几尺绸布。因此，五丈高的城墙，楼季不敢轻易冒犯，泰山高达万仞，而跛脚的牧羊人却敢在上边放牧，难道楼季把攀越五丈高的城墙看的很难，而跛脚的牧羊人把登上万仞的高山看的很容易？这是因为陡峭和平缓两者形势不同。圣明的君主之所以能久居尊位，长掌大权，独自垄断天下利益，其原因并不在于他们有什么特殊的办法，而在于他们能够独揽大权，精于督责，对犯法的人一定严加惩处，所以天下人不敢违犯。现在不制定防止犯罪的措施，去仿效慈母养成败家子的做法，那就太不了解前代圣哲的论说了。不能实行圣人治理天下的方法，除去给天下当奴仆，还能干什么呢？这不是令人悲伤的事吗？
更何况节俭仁义的人在朝中任职，那荒诞放肆的乐趣就得终止，规劝陈说，高谈道理的臣子在身边干预，放肆无忌的念头就要收敛，烈士死节的行为受到世人的推崇，纵情享乐的娱乐就要放弃。所以圣明的君主能排斥这三种人，而独掌统治大权以驾驭言听计从的臣子，建立严明的法纪，所以自身尊贵而权势威力重。所以贤明的君主都能拂逆世风，扭转民俗，废弃他所厌恶的，树立他所喜欢的，因此他活着的时候才有尊贵的威势，在他死后才有贤明的谥号。正因为这样，贤明的君主才集权专制，使权力不落入臣下手中，然后才能斩断仁义之路，堵住游说之口，困厄烈士的死节行为，闭目塞听，任凭自己独断专行，这样在外就不至于被仁义节烈之士的行为所动摇，在内也不会被劝谏争论所迷惑。因此才能卓荦独行，逞其为所欲为之心志，而没有人敢反抗。像这样然后才可以说是了解了申不害，韩非的统治术，学会了商鞅的法治。法治和统治术都学好明了了，天下还会大乱，这样的事我还没听说过。所以，有人说‘帝王的统治术是简约易行的’只有贤明的君主才能这么做。像这样才可以说是真正实行了督责，臣下才能没有离异之心，天下才能安定。天下安定才能有君主的尊严，君主有了尊严才能使督责严格执行，督责严格执行后君主的欲望才能得到满足，满足之后，国家才能富强，国家富强了君主才能享受得更多。所以督责之术一确立，君主就任何欲望都能满足了，群臣百姓想补救自己的过失都来不及，哪里还敢图谋造反？像这样，就可以说是掌握了帝王的统治术，可以说了解了驾驭群臣的方法，即使申不害，韩非复生，也不能超过了。”
秦二世看后，对李斯大加赞赏从此享乐宫中，不问国事，将所有军国大事交李斯，赵高决断，尽行他的督责之职去了。
当时的秦国已是危机四伏，自始皇扩土，修建，大费徭役，赋税加重之后，人民便苦不堪言，随逮肆刑挽辂首路死者一旦不知千万数，更别说二世只知享乐，不恤民情了。二世之时“税民深者为明吏，杀人众者为忠臣，赵高以峻法决于内，百官以削法断于外”少谋贪淫的二世和多刑好权的赵高使秦人离心离德，六国旧人怨恨不断，沉重的徭役赋税和残酷的苛政刑法使人民苦不堪言，六国贵族更是日夜谋划复辟江山。各种矛盾交织在一块，终于点燃了反秦的熊熊烈火。农民领袖陈胜，吴广首先在大泽乡揭竿而起，旧贵族势力也异常活跃，他们纷纷招兵买马，企图利用农民起义的机会复辟六国。秦朝的小官吏刘邦等人由于不满秦的统治，也加入了起义队伍。虽然他们心怀各异，但眼前利益一致，因此很快形成一股强大的力量，。面对秦国君暴臣奸，上下离心，良将尽失，能吏不用，残暴不仁的政府，他们所向披靡，极大地震撼着秦室根基。
大泽乡起义后不久，陈胜，吴广建立张楚政权，各地纷纷响应。各地反秦的著名首领还有刘邦，项羽，英布，彭越等人。二世深居宫中，受赵高蛊惑，根本不相信各地起义的事，认为上报起义军情的官吏，将军是因为自己的无能，将事情夸大上报，以夸大军情的罪名将他们处以极刑。在一次讨论是不是发兵平定起义时，胡亥竟然不同意有“反叛”的事，发兵自然也没有必要了。秦朝博士叔孙通了解胡亥，便说：“他们说的天下反叛根本就不对，先皇早已拆毁了各国城墙，熔铸了天下兵器，有您明主坐堂，有严明法令行于天下，国家安定，人民富足，谁还会造反呢？现在陈胜这些人只不过是几个盗贼而已，地方官吏正在积极追捕，请陛下尽管放心就是了。”
胡亥听了满心欢喜，夸叔孙通说的好，然后又问其他人，有人说陈胜是“盗贼”，有的则说是“造反”。说“盗贼”的没事，说“造反”的就治罪，因为说“造反”等于说天下大乱，政不当时，所治的罪名是“非所宜言”罪，就是说了不该说的话。
建立张楚政权之后，陈胜等人在其他起义将领的协助下，确立了“主力西征，偏师略地”最后推翻秦朝统治的总体战略。陈胜命令吴广为假王（副王）率领起义军主力西击荣阳，取道函谷关，直捣秦都咸阳，同时命铚人宋留将兵定南阳，入武关，进而迂回改攻关中。随后又任命武臣，邓宗，周市，召平等为将军，分别北渡黄河，进攻原赵国地区（今山西北部，河北西南）向南攻取九江郡，深入淮南地区，进攻广陵（今江苏扬州市北）魏国旧地（今河南东北连接山东西南部），攻取长江下游，黄河以南大梁（今河南开封）等地区，一时间，反秦战火燃遍大江南北，各路义军勇猛作战，所向披靡，农民革命到达高峰时期。
但吴广大军西进途中受阻荣阳。荣阳是通往关中的重要通道，自古是兵家必争之地，附近还有秦国囤积大量粮食的敖仓，拿下荣阳就打开了通向关中的门户，攻下荣阳，再取敖仓，便可切断秦军粮草供应，同时解决了起义军的军需问题。陈胜派吴广攻取荣阳的战略意图非常明确，当吴广攻取荣阳受挫的消息传回陈县，陈胜十分着急，为确保战略意图的实现，另派周文为将，率军西击秦，利用吴广军牵制秦军主力的条件，绕过荣阳，直取函谷关。周文大军斩关夺隘，势如破竹，一直打到离秦都咸阳仅百里的戏地（今陕西临潼境内）。进军途中，百姓奋起响应，队伍不断壮大，当时已拥有战车千乘，士兵数十万。
骄奢淫逸的秦二世听到义军逼近咸阳之时，才大惊失色，召集群臣商议对策。当时咸阳城兵力奇缺，向外调军也是远水解不了近渴，各地混乱，无兵可调，赵佗带领的五十万秦军深陷南越无法北上，士兵们经过南越毒瘴之地后，也无心再冒险穿越瘴地回归大秦了。众人无所适从，不知如何是好。这时少府章邯提议赦免骊山刑徒，援兵以击楚军，说：“盗贼已经来到这里，兵众势强，如今调发别处郡县兵马为时已晚，骊山刑徒众多，希望陛下能够赦免他们，发给兵器，让他们出击盗贼。”于是秦二世大赦天下，命章邯为将，率数十万刑徒军组编军队，出击楚军。正在休整的起义军被突如其来的数十万秦军打了个措手不及，被迫退出关中，在曹阳亭（今河南灵宝东北）固守，抗击秦军数十天之后又败退渑池。周文经过几次战败，军心受挫又无援兵，粮草将尽，又率军激战数日，终因寡不敌众，拔剑自刎。
周文大败后，章邯军继续东进，围攻荣阳的农民军面临腹背受敌的危险，起义军将领田臧与吴广意见不合，认为吴广骄傲自大，不知领兵打仗的兵法，不能与其共谋大计，非杀他不能成事，于是假借陈胜之名杀害吴广，派李归等守护由田臧攻取的荣阳城，自己带精兵迎战秦军，在敖仓与秦军大战，田臧战死，章邯继续进军荣阳城，攻破荣阳，李归战死。
此时的赵高已不满足于自己只是一个小小的郎中令，而将眼光转向了一人之下万人之上的丞相之位，因此除掉李斯便成为他心中最为迫切的心愿。
秦国四面楚歌，江河残破。李斯面对危局，心急如焚，屡次进见秦二世，都不被忙于享乐的秦二世所接见。赵高见此情形，便假意问李斯：“现在关东反叛的盗贼如此嚣张，但皇上仍然声色犬马，毫不关心，我本想劝阻一番，无奈位卑言微。丞相乃先皇重臣，说话有份量，为何不进谏呢？”李斯想到自己进言的行督责书，感觉自己给自己刨了个坑一样，从此再也没有见过二世的龙颜，便苦笑道：“我何尝没有想过！只是陛下深居宫中，很难见到，我找不到机会！”
赵高心中窃喜，不慌不忙地说：“只要丞相有心进言，卑职定当为丞相留意，瞅到皇上有空，我便派人禀报丞相，丞相听到消息便可前来进言，你看如何？”
李斯忙谢道“有郎中令大人在旁帮衬自然好办，若能如此，在下感激不尽。”说完便向赵高深鞠一躬表示谢意。
赵高深知胡亥已沉迷酒色不能自拔，于是每当看到胡亥歌舞狂欢，与众姬妾厮混之时，便派人通知李斯说：“皇上正闲着，可以奏事了。”李斯每次听到赵高的消息之后便会刻不容缓，赶忙求见，一连数次都是如此，二世非常愤怒，破口大骂：“李斯这老贼竟然敢拿朕来寻开心，我闲着的时候他不奏事，偏我宴饮正酣，欲与众姬欢乐之时再三扫我兴致，真是欺人太甚，难道是看朕年轻，瞧不起朕？”
赵高在一旁立刻应声道：“陛下万万不可胡说，如果丞相真这么想，那可就糟了！沙丘之谋，丞相也是参与者，现在陛下做了皇帝，他却没捞到什么好处，必定怀恨在心，怪皇上忘了他的功劳，才敢如此作为，以此来提醒陛下不要忘了他的恩情！”
胡亥气不打一处来，怒吼道：“他已贵为秦国丞相，一人之下万人之上，还要什么封赏？难不成把我的皇位让给他坐？”
赵高忙惊恐地说：“陛下是天命所定，万不可说出这样的话来，我想他大概是要陛下实行分封，立他为王吧！”
胡亥气的脸色发青，怒骂道：“无耻小儿，竟敢如此贪心。口口声声说着维护帝国的话，私下里确要做破坏秦法，违犯先皇心愿，破坏大秦郡县一统之制，想着封王裂土的丑事。”
赵高压低嗓门，轻轻叹道：“另外还有一事，陛下不问，臣也不敢直言相告。”
胡亥见赵高欲言又止，立时引起了警惕，厉声问道：“莫非又与李斯有关？”
赵高拜了两拜。接着说：“丞相长子李由现任三川郡守，造反闹事的贼子陈胜等人与丞相是同乡，正是这层关系，所以盗贼们经过三川的时候，李由不组织攻击，致使事端越闹越大。臣还听说李由与陈贼有过书信往来，由于没有得到真凭实据，才不敢贸然奏知圣上。”
胡亥正在气头上，闻之大发雷霆，立刻就要审办李斯，并当即派人去调查李由通盗一事。李斯知道后恍然大悟，知道中了赵高的奸计，于是上书二世，申诉自己的冤屈，一面指出赵高有“邪佚之志，危反之行”提醒二世当心。
李斯上书说：“臣闻之，臣疑其君，无不危国，妾疑其夫，无不危家。今有大臣於陛下，擅利擅害，与陛下无异，此甚不便。昔者司城子罕相宋，身行刑罚，以威行之，期年遂劫其君。田常为简公臣，爵列无敌于国，私家之富与公家均，布惠施德，上得群臣，下得百姓，阴取齐国，杀宰予於庭，即弑简公于朝，遂有齐国。此天下所明知也。今高有邪佚之志，危反之行，如子罕相宋也，私家之富，若田氏之於齐也。兼行田常，子罕之逆道而劫陛下之威信，其志若韩腾为韩安相也，陛下不图，臣恐其为变也。”
然而此时的胡亥，早已被赵高迷惑，视其为肱股心腹，尽忠贤臣。他将李斯的申诉书交由赵高过目，嘱其小心。赵高佯作悲伤，凄凄惨惨地说：“丞相父子谋逆之心已久，所担心的就是臣一人，臣死不足惜，只是担心陛下的安危。”这几句话说的胡亥大为感动，安慰赵高说：“爱卿不必担心，有朕在，谁敢动你。”自此赵高更加肆无忌惮。
过了几日，李斯邀同将军冯劫与冯劫的父亲右丞相冯去疾一同联名上奏二世，建议暂停阿房宫的工程。减少边区戍守和转输，以缓解民愤。二世对李斯本有怒气，这下一触即发，他咆哮道：“这些都是先皇开创的功业，必须继续从事。如今我才即位两年，就蜂盗并起，完全是你们镇压不力所致，却想以此罢先皇之所为。你们身为两朝重臣，上无以报先帝，次不能尽忠于朕，还有何资格占着丞相，将军的位置呢？”说罢，下令将他们交付法官审办。
李斯，冯去疾，冯劫三人被关押进赵高事先设计好的密室。李斯良心发现，心生悔意，便将当年沙丘之谋的全部过程讲给丞相冯去疾与冯劫父子听，痛骂自己有眼无珠，贪一时之利而弃天下大义于不顾，罪该万死。冯去疾听后，气得吐血，大骂李斯不顾国家安危，无耻小人，必将遭受后世万世唾弃。自此不想与李斯相见，更不愿与李斯死在一起，以免自身的清白也被李斯所染，被世人当成李斯的同伙。于是不忍其辱，与冯劫双双含恨自杀。
赵高受胡亥委派，主审李斯父子谋反的案子，天天对李斯严刑逼供，直打的李斯皮开肉绽，体无完肤。李斯被赵高派去的亲信假扮御史（监察官），谒者（国君掌管传达），侍中（往来殿妹，车厢奏事）轮番提审，李斯若以实情相告，便施加拷打，直到改口招出假供承认谋反为止。后来二世派人审讯审讯李斯，李斯不知真假，仍以假供应付。胡亥得到口供之后，以为李斯真想谋反，便对赵高感恩戴德，感激地说道：“如果不是爱卿，朕几乎被李斯出卖！”。等到调查“李由通盗”的使者到达三川郡之时，李由已被项梁带领的起义军所杀，赵高见死无对证，便欺骗二世说，已将其就地正法。
李斯自思有雄辩之才，又是秦有功之臣，希望得到二世的赦免，于是写了一封奏书说：“我身为丞相，参与治民之事已有三十多年了，我赶来秦国之时，秦国土地还很狭小。先王的时候，秦地不过千里，士兵不过数十万，我用尽了自己微薄的才能，小心谨慎地执行法令，暗中派遣谋臣，资助他们金银珠宝，让他们到各国游说，暗中准备武器，整顿政治和教化，任用英勇善战的人为官，提高功臣的社会地位，给他们很高的爵位和俸禄。所以终于威胁韩国，削弱魏国，击败燕国，赵国，削平了齐国，楚国，最后兼并六国，俘获了他们的国王，拥立秦王为天子。这是我的第一条罪，秦国的疆域并不是不广阔，还要在北方驱逐胡人貉人，在南方平定百越，以显示秦国的强大，这是我的第二条罪。尊重大臣，提高他们的爵位，用以巩固他们与秦王的亲密关系，这是我的第三条罪。建立社稷，修建宗庙，以显示主上的贤明，这是我的第四条罪。更改尺度衡器上所刻的标志，统一度量衡和文字颁布天下以树立秦朝的威名，这是我的第五条罪状。修筑驰道，兴建游观之所，以使主上态满意得，这是我的第六条罪状。减轻刑罚，减少税收，以满足主上赢得民众的心愿，使万民百姓都拥戴皇帝，至死都不忘皇帝的恩德，这是我的第七条罪状。像我李斯这样做臣子的，所犯的罪状足以处死，本来已经很久了，皇帝希望我竭尽所能，才得以活到今天，希望陛下明察。”
李斯的申诉书被送到了赵高的手里，赵高叫人腾抄一份，然后将李斯上言的申诉书撕个粉碎，轻蔑地说：“囚犯还有资格上书”，说完又轻蔑地笑了笑。李斯被赵高以谋反罪判处极刑。先是黥面（在脸上刻字），然后劓（割鼻子），砍断左右趾（砍掉左右脚），又腰斩（拦腰斩断），最后是醢（剁成肉酱）。这是当时最残忍的一种处死方式，叫做“具五刑”，即用五种刑罚处死，李斯一家被满门抄斩。