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说完了朱元璋东边的对手张士诚，再来说说朱元璋边的对手陈友谅。
陈友谅是沔阳渔子，兄弟人，陈友谅排行。陈友谅小时读过书，略文墨，膂力过人，会武艺。有一，算生过陈友谅的祖坟说：“来这要出大富贵。”陈友谅听了暗暗高兴，虽他是在县里担任小吏，这是暂时的，燕雀焉鸿鹄志。
1355年（至十年）月，徐寿辉遣将倪文俊复破沔阳，陈友谅于黄蓬义，入红巾军，初为簿书掾，以功升元帅。
1357年（至十七年）月，倪文俊谋害徐寿辉未成，逃奔黄州，投奔陈友谅，陈友谅乘杀了倪文俊，吞了他的军队，自称宣慰，随即又称章。
1358年（至十八年），陈友谅率军攻陷安庆。月，破龙兴（今江南昌）、瑞州（今江高安）。月，分兵攻取邵武、吉安（今江吉安），而自己则领兵进入抚州。八月，破昌（今江南城）。月，破赣州。十一月，破汀州。1359（至十年）月，破衢州、襄阳。十月，遣将王奉国攻信州（今江上饶）。
当时，长江以南有陈友谅。朱元璋攻取太府（今安徽马鞍山），与他为邻。陈友谅攻陷池州，朱元璋派遇春率军攻打陈友谅，夺取池州。赵普胜是有名的骁将，号称“双刀赵”。开始与俞海驻扎巢湖，一归附朱元璋，来叛归徐寿辉。这时他为陈友谅驻守安庆，引兵争夺池州、太，到处抢掠。朱元璋为担忧不已，于是引诱赵普胜的食客，让他潜入陈友谅军中离间赵普胜。赵普胜没有发觉，见到陈友谅的总是诉说自己的功劳，觉自己有恩于陈，脸上露出悻悻的。陈友谅怀恨心中，怀疑他要背叛自己。
1359年（至十年），陈友谅以会师为名，从江州突来到安庆，赵普胜在雁汊以烧羊迎，当他刚一登船，陈友谅便马上杀了他。徐寿辉迁龙兴，陈友谅不同。。
1360年（至二十年），徐寿辉仍决迁龙兴，仓促从汉阳出发，临时驻扎江州。江州是陈友谅辖地，他士兵埋伏在城，将徐寿辉迎入城中，马上紧闭城门，将徐寿辉全消灭。随即以江州为，挟奉徐寿辉居于地，而陈友谅则自称汉王，设置王府官属。月挟持徐寿辉自枞阳攻克池州，随张德胜的援军收复了池州。月，进攻太。太城坚不可拔，于是陈友谅军便用大型船靠近南城墙，士兵们顺着船尾爬过矮墙进入城内，攻克太城，杀死守将花云。
，陈友谅便愈骄狂。陈友谅进驻采石矶，他派遣将假装到徐寿辉面陈述，趁安排壮士用铁器击碎徐寿辉的脑袋。徐寿辉一死，陈友谅便以采石的庙为行宫，即皇帝，国号汉，改元大义，太师邹普胜以下是以的旧官。陈友谅即日巧遇上大风大雨，群臣们排列在沙岸上他贺，没能按礼仪行。