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天魔得观世音相助，驱走三魔，取得圣水。很快返回人间，一场灭绝人性令人恐怖的瘟疫扑灭了。瘟神见没有把天魔杀死，反而让他成为人间的救世主，非常恼怒。在天界，他杀人从未失手过。他制毒用毒的手段，无人能及。只要他想杀的人，没在人能逃出他的魔掌。没想到这一次他失手了。这次他是奉如来的圣旨杀天魔的。任务没完成，按照天界规定：要自杀谢罪。他不想死，天界只要自己不想死，就能与天地同寿。对天魔的本领，他早有耳闻。没想到，天魔真有两下子，竟然能从万劫不复的瘟疫中逃生。
他决定继续追杀天魔。他与天魔本无仇怨，因为如来的旨意，使他与天魔成为不共戴天的仇人。如今不是他死，就是己亡。
瘟神见自己最拿手的本事被天魔破了，便摇身一变，变成观世音的样子，带着他的八大弟子。寻找天魔。
这七大弟子是他杀人的机器，他们各有其能。
第一位：西王母，就是西游记中开蟠桃盛宴的那位，在中国最古老的神仙圈儿里，西王母是掌控疾病疫疠的大神，也被称为疾病之神，“西王母其状如人，豹尾虎齿而善啸，蓬发戴胜，司天之厉及五残。”这里面的“厉”指的就是“疠”和“疫疠”。
第二位：风神伯强，古人认为疾病多由风侵入体，而风则随之传播，因此风神也成为了掌控瘟疫的大神之一，《楚辞·天问》中：“伯强何处？惠气安在？”认为伯强是大疫鬼，它到达一个地方就会伤害当地的人。
第三位：蚩尤，蚩尤乃驱魍魉，兴云雾，祈风雨，以肆志于诸侯，上古的蚩尤给后人留下了恐怖的印象，在《述异记》中有过记载：汉武时，太原有蚩尤神昼见，鬼足蛇身，大疫，其俗遂为立祠。
第四位：五瘟神，在管子中曾记载先秦祭祀瘟神是尧帝的五位臣子，“昔尧之五吏五官，无所食，君请立五厉之祭，祭尧之五吏。”而时至后世，“五厉”逐渐衍变成了“五瘟神”：“立五方力士，在天为五鬼，在地为五瘟。名曰五瘟。春瘟张元伯，夏瘟刘元达，秋瘟赵公明，冬瘟钟士贵，中瘟史文业。”
第五位：鹔鹴，一种神鸟，神话之中共有五种凤凰，但并不都代表着祥瑞，代表灾害的就有四类，其中鹔鹴主西方，便是疫神。“似凤有四，并为妖。一曰鹔鹴，鸠喙圆目……至则疫之感也；二曰发明，……至则丧之感也；三曰焦明……至则水之感也；四曰幽君……至则旱之感也。”
第六位：白虎星，其本是二十八宿中西方七宿的合称，然而在古代星相家看来，白虎星被认为是岁中凶神，能给人间带来灾祸、瘟疫。《人元秘枢经》云：“白虎者，岁中凶神也，常居岁后四辰。所居之地，犯之，主有丧服之灾。”认为白虎星是致病夺人性命之神。
第七位：三皇五帝中的颛顼大帝，蔡邕《独断》：疫神帝颛顼有三子，生而亡去为鬼。他也是自古以来唯一一位被赋予瘟神之职的皇帝。也许是人们为了推崇其圣德，希望天地万神、鬼怪疫魔都能在其统辖范围之内，因此多把颛顼称为疫鬼之父。。
天魔见人间的瘟疫被灭了。但是，这一场瘟疫人间付出上百万人的死亡的沉重代价。这个瘟神太阴毒了。他们都是无辜的老百姓啊。他决定要向瘟神讨还公道。
瘟神用照妖镜终于发现了天魔，瘟神带着他八大护卫悄悄地向天魔靠近，形成了对天魔的包围圈……